明洪武元年(1368年)朱元璋率領軍隊擊敗方國珍在今浙江內的武裝,佔領今浙江全部,設立浙江行中書省,後改為承宣布政使司,浙江省名也由此正式出現。朱元璋攻取金陵後設立江南行省(後改為直隸),後設立江南分省(後設立浙東行省[89],又改為浙江行中書省[90]),將原宋朝浙西路的蘇州府、松江府、湖州府、嘉興府地劃予南直隸;後因直隸轄境調整[91],洪武十四年(1381年),湖州府、嘉興府地復歸浙江,浙江省範圍於此後700年間未有太大改變。明朝浙江承宣布政使司設立11個府、1州、75縣。[92][93]
明朝時浙江是全國賦稅重地之一,嘉興、湖州發展為生絲的主要產地,手工工場發達,如安吉、南潯、瑞安、臨平等一批市鎮繁榮,對外貿易也極其活躍[56]:175-183。明代也是浙江文化的繁榮時期,學術發達,湧現出如劉伯溫、宋濂、方孝孺、王陽明這樣的大家[56]:187。但是朱元璋為清剿盤據浙江沿海的張士誠和方國珍以及後來的倭寇,遂對沿海實施封閉鎖國的海禁政策[94]。洪武十九年(1386年)舟山46島居民30000餘人被強遣入內地,次年全國唯一的海島縣舟山昌國縣廢除[95]。在明代私人海商和政府關係一直緊張,而浙江鋌而走險走私海上者不可勝數;寧波之亂後,海禁更加嚴格,於是以福建、浙江破產海商為主[96]的真假倭寇橫行浙閩沿海[56]:167-169[97],直至戚繼光率軍平定[98]。

清初,改浙江承宣布政使司為浙江省,軍事上由閩浙總督節制[99]。由於浙江曾經頑強抵抗,清人採取了剃髮易服、軍事鎮壓、遷界禁海等手段來鞏固其在浙江的統治,極大打擊了浙江的經濟社會[56][100][101];對兩浙文人則大興文字獄,明史案、呂留良案等慘案不可勝數[102]:173-174。明末清初,大量浙江籍遺民為反清復明、避難經商而東渡日本,其中最有代表性的就是朱舜水[103]。康乾盛世時期,康熙、乾隆二帝多次南巡至浙江,衍生官場腐敗;其後到鴉片戰爭之前,浙江內部已是吏治腐敗、貧富懸殊,而由人口過剩又引發土地不足、糧食緊張、生態惡化等問題[104]:4-6。
道光二十年(1840年)中英爆發第一次鴉片戰爭,英軍在浙江發動定海、鎮海、寧波、乍浦等戰役,戰後簽訂的中英江寧條約,寧波成為最早的五口通商口岸之一[105]。而太平天國戰爭導致浙江總體人口損失超過50%,浙西的杭州、湖州等地人口損失更是超過80%,大批江浙人士進入上海外國租界避難[106]。戰後,太湖北岸的蘇南及錢塘江以南的浙東居民大量移民浙西,兩浙人口進一步融合,促進了當地的城市化、工業化和商業發展[107][108]。義和團運動及八國聯軍侵華期間,浙江省參與東南互保,沒有直接被戰火波及[109]。清末在收回利權運動影響下,浙江當地商紳官三界也集資成立了浙江鐵路公司,並為籌資開辦浙江興業銀行,但最終清政府一系列國有化命令下連同各地鐵路被收歸國有,這也促成後來的保路運動以及辛亥革命[56]:297-298[110][111]。