明洪武元年(1368年)朱元璋率领军队击败方国珍在今浙江内的武装,占领今浙江全部,设立浙江行中书省,后改为承宣布政使司,浙江省名也由此正式出现。朱元璋攻取金陵后设立江南行省(后改为直隶),后设立江南分省(後设立浙東行省[89],又改为浙江行中書省[90]),将原宋朝浙西路的苏州府、松江府、湖州府、嘉兴府地划予南直隶;后因直隶辖境调整[91],洪武十四年(1381年),湖州府、嘉兴府地复归浙江,浙江省范围于此后700年间未有太大改变。明朝浙江承宣布政使司设立11个府、1州、75县。[92][93]
明朝时浙江是全国赋税重地之一,嘉兴、湖州发展为生丝的主要产地,手工工場發達,如安吉、南潯、瑞安、臨平等一批市鎮繁榮,对外贸易也极其活跃[56]:175-183。明代也是浙江文化的繁榮時期,學術發達,湧現出如劉伯溫、宋濂、方孝孺、王陽明這樣的大家[56]:187。但是朱元璋為清剿盤據浙江沿海的张士诚和方国珍以及後來的倭寇,遂对沿海实施封闭锁国的海禁政策[94]。洪武十九年(1386年)舟山46岛居民30000余人被强遣入内地,次年全国唯一的海岛县舟山昌国县废除[95]。在明代私人海商和政府关系一直紧张,而浙江鋌而走險走私海上者不可勝數;寧波之亂後,海禁更加严格,於是以福建、浙江破產海商為主[96]的真假倭寇橫行浙閩沿海[56]:167-169[97],直至戚继光率军平定[98]。

清初,改浙江承宣布政使司为浙江省,军事上由闽浙总督节制[99]。由于浙江曾经顽强抵抗,清人采取了剃发易服、军事镇压、迁界禁海等手段来巩固其在浙江的统治,极大打击了浙江的经济社会[56][100][101];对两浙文人则大兴文字狱,明史案、吕留良案等惨案不可胜数[102]:173-174。明末清初,大量浙江籍遺民為反清復明、避難經商而東渡日本,其中最有代表性的就是朱舜水[103]。康乾盛世时期,康熙、乾隆二帝多次南巡至浙江,衍生官场腐败;其后到鸦片战争之前,浙江内部已是吏治腐败、贫富悬殊,而由人口过剩又引发土地不足、粮食紧张、生态恶化等问题[104]:4-6。
道光二十年(1840年)中英爆发第一次鸦片战争,英军在浙江发动定海、镇海、宁波、乍浦等战役,战后签订的中英江宁条约,宁波成为最早的五口通商口岸之一[105]。而太平天国战争导致浙江总体人口损失超过50%,浙西的杭州、湖州等地人口损失更是超过80%,大批江浙人士进入上海外国租界避难[106]。戰後,太湖北岸的蘇南及钱塘江以南的浙東居民大量移民浙西,兩浙人口進一步融合,促進了當地的城市化、工業化和商業發展[107][108]。义和团运动及八国联军侵华期间,浙江省参与东南互保,沒有直接被戰火波及[109]。清末在收回利權運動影响下,浙江當地商紳官三界也集資成立了浙江鐵路公司,并为筹资开办浙江兴业银行,但最终清政府一系列国有化命令下连同各地铁路被收归国有,这也促成後來的保路運動以及辛亥革命[56]:297-298[110][111]。